Liječenje raka već dugo ide ka personalizaciji — pronalaženju pravih lijekova koji djeluju na jedinstveni tumor pacijenta, na osnovu specifičnih genetskih i molekularnih obrazaca. Mnoge od ovih ciljanih terapija su veoma efikasne, ali nisu dostupne za sve vrste raka, uključujući karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) koji imaju genetsku mutaciju LKB1. Nova studija koju su vodili profesor Instituta Salk Reuben Shaw i bivša postdoktorska koleginica Lillian Eichner, sada docentica na Univerzitetu Northwestern, otkrila je da se trametinib i entinostat koji je odobrila FDA (koji je trenutno u kliničkim ispitivanjima) mogu davati u tandemu kako bi se proizvodilo manje i manje tumori kod miševa sa NSCLC mutiranim u LKB1.
Nalazi su objavljeni u Science Advances 17. marta 2023.
“Za slučajeve karcinoma pluća nemalih ćelija sa mutacijom LKB1, standardni tretmani hemoterapije i imunoterapije nisu efikasni”, kaže Šo, viši i kokorespondentni autor studije i direktor Salkovog centra za rak. “Naši nalazi pokazuju da postoji način ciljanja ovih slučajeva korištenjem lijekova koji su odobreni od strane FDA ili koji su već u kliničkim ispitivanjima, tako da bi se ovaj rad lako mogao koristiti za kliničko ispitivanje na ljudima.”
Otprilike 20 posto svih NSCLC ima genetsku mutaciju LKB1, što znači da trenutno na tržištu ne postoje efikasne ciljane terapije za pacijente s ovim tipom raka. Kako bi stvorili terapiju koja bi mogla ciljati mutaciju LKB1, istraživači su se okrenuli histon deacetilazama (HDAC). HDACs su proteini povezani s rastom tumora i metastazama raka, sa karakterističnom prekomjernom ekspresijom u solidnim tumorima. Nekoliko HDAC inhibitora već je odobreno od strane FDA (sigurne za ljudsku upotrebu) za specifične oblike limfoma, ali nedostaju podaci o njihovoj djelotvornosti u solidnim tumorima ili da li tumori koji nose specifične genetske promjene mogu pokazati povećani terapeutski potencijal.
Na osnovu prethodnih nalaza koji povezuju gen LKB1 sa tri druga HDAC-a koji se svi oslanjaju na HDAC3, tim je započeo provođenjem genetske analize HDAC3 u mišjim modelima NSCLC, otkrivajući neočekivano kritičnu ulogu HDAC3 u više modela. Nakon što su ustanovili da je HDAC3 kritičan za rast tumora mutantnih LKB1 koje je teško liječiti, istraživači su zatim ispitali da li farmakološko blokiranje HDAC3 može dati sličan moćan učinak.
Tim je bio radoznao oko testiranja dva lijeka, entinostata (inhibitor HDAC u kliničkim ispitivanjima za koji se zna da cilja na HDAC1 i HDAC3) i trametinib koji je odobrila FDA (inhibitor za drugu klasu enzima povezanih s rakom). Tumori često postaju brzo rezistentni na trametinib, ali istovremeno liječenje lijekom koji inhibira protein nizvodno od HDAC3 pomaže u smanjenju ove rezistencije. Budući da se taj protein oslanja na HDAC3, istraživači su vjerovali da bi lijek koji cilja na HDAC3 – poput entinostata – također pomogao u upravljanju otpornošću na trametinib.
Nakon liječenja miševa s LKB1-mutiranim karcinomom pluća promjenjivim režimima liječenja tokom 42 dana, tim je otkrio da su miševi kojima su davani i entinostat i trametinib imali 79 posto manji volumen tumora i 63 posto manje tumora u plućima nego neliječeni miševi. Osim toga, tim je potvrdio da je entinostat održiva opcija liječenja u slučajevima kada je tumor otporan na trametinib.
“Mislili smo da je čitava klasa enzima HDAC direktno povezana sa uzrokom LKB1 mutantnog karcinoma pluća. Ali nismo znali specifičnu ulogu HDAC3 u rastu tumora pluća”, kaže prvi i korespondentni autor Eichner. “Sada smo pokazali da je HDAC3 neophodan u karcinomu pluća, i da je ranjivost koja se može ukloniti u terapijskoj rezistenciji.”
Nalazi mogu dovesti do kliničkih ispitivanja za testiranje novog režima na ljudima, budući da je entinostat već u kliničkim ispitivanjima, a trametinib je odobren od strane FDA. Ono što je važno, Shaw vidi ovo otkriće kao transformativno za karcinome izvan NSCLC, s potencijalnom primjenom kod limfoma, melanoma i raka gušterače.
“Naša laboratorija je godinama posvetila ovom projektu, čineći male i značajne korake ka ovim nalazima”, kaže Shaw, nositelj katedre William R. Brody. “Ovo je zaista uspješna priča o tome kako osnovna otkrića nauke mogu dovesti do terapeutskih rješenja u ne tako dalekoj budućnosti.”
“Moja nezavisna laboratorija je sretna što je dio Lurie centra za rak na Medicinskom fakultetu Feinberg na Univerzitetu Northwestern, koji veoma podržava translacijska istraživanja. Nadamo se da će ovo okruženje olakšati pokretanje kliničkog ispitivanja na osnovu ovih nalaza, “ kaže Ajhner.
Drugi autori su Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross i Tammy J. Rymoff iz Salka; i Caroline K. McGuire i Irena Gushterova sa Univerziteta Northwestern.
Rad je podržan od strane Nacionalnog instituta za zdravlje (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 i CCSG P30CA014195 i CCSG P30CA14195 i CCSG P30CA14195 i CCSG P30CA14195 i CCSG P30CA231. Society (PF-15-037-01-DMC) i Chapman Foundation.
Izvor: www.sciencedaily.com
Pratite nas na Facebook-u | Twitter-u | YouTube-u
WPAP (8847)
